Adrenoleukodystrofia (Addison-Schilderin tauti, Zimmerling-Creutzfeldt-tauti)

Adrenoleukodystrofia (Addison-Schilderin tauti, Zimmerling-Creutzfeldt-tauti)

Adrenoleukodystrofia on peroksisomaalisten sairauksien ryhmästä perinnöllinen patologia, joka liittyy rasvahappojen kertymiseen hyvin pitkään hiiliketjuun. Kliininen polymorfismi on taudille ominaista — eri muodoille on ominaista aivokudoksen ja lisämunuaisen vaurioituminen, joka ilmenee neurologisten häiriöiden (sensomotorinen, emotionaalinen-kognitiivinen, käyttäytymis) ja hypokortismin yhdistelmänä. Diagnoosi patologia kliinisten tietojen mukaan, vahvistamalla aivojen biokemialliset, molekyyligeneettiset testit, MRI ja CT. Kattava hoito käsittää ruokavalion, farmakoterapian, veren solujen transplantaation.

ICD-10

E71.3  Rasvahappojen aineenvaihduntahäiriötAdrenoleukodystrofia (Addison-Schilderin tauti, Zimmerling-Creutzfeldt-tauti)

Yleistä tietoa

Saksalaiset neuropatologit Ernst Zimmerling ja Hans-Gerhard Creutzfeldt kuvailivat ensin adrenoleukodystofiaa (Zimmerling-Creutzfeldt, Addison-Schilderin tauti) vuonna 1923. Se ei ole yhtä harvinaista kuin aiemmin ajatellut — se esiintyy kaikkialla, ylittäen muiden peroksisomaalisten sairauksien esiintyvyyden. Eri tutkimusten mukaan tämän leukodystrofian muunnoksen vaihteluväli vaihtelee 1: 100 000: 1: 15 000: een, patologia vaikuttaa kaikkien ikäryhmien (lapset, nuoret, aikuiset) edustajiin. Yleensä miehet ovat sairaita, naiset ovat mutanttigeenin kantajia, mutta heterosygoottinen genotyyppi on 20%: ssa tapauksista, ja myös niissä esiintyy oireita.

Adrenoleukodistofin syyt

Patologian puhkeaminen liittyy mutaatioihin ABCD1-geenissä, joka vie X-kromosomin pitkän varren (locus Xq28) terminaalisen alueen. Se koodaa transmembraanisen kantajaproteiinin synteesiä, jota kutsutaan adrenolysulaariseksi distofiseksi proteiiniksi (ALDP). Jälkimmäinen sijaitsee spesifisissä hapettumisreaktioissa mukana olevissa soluorganisaatioissa — peroksisomeissa, jotka ovat vastuussa hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen (CDCT) kuljetuksesta ja edelleen pilkkomisesta.

Peroksisomaalisen kuljetusproteiinin rakenteellinen vika tekee siitä toiminnallisesti kykenemättömän, mikä johtaa myrkyllisten yhdisteiden kertymiseen kudoksiin. Yli 2600 ABCD1-mutaatiota, jotka liittyvät DNA-nukleotidien korvaamiseen ja lokusten häviämiseen, on jo tunnistettu, ja monet niistä aiheuttavat ALDP: n rakenteellisia muutoksia. Adrenoleukodistofii kehittyy genotyypissä vain yhden resessiivisen geenin (uros-hemizygooteissa) tai kahden sen lajikkeen (naaras heterosygoottien) läsnä ollessa.

synnyssä

Kantajaproteiinin rakenteellisen poikkeaman vuoksi MPCLH: n kuljetus peroksisomiin kärsii, jos niiden on läpäistävä P-hapettuminen. Normaalisti pitkäketjuisia tyydyttyneitä rasvahappoja esiintyy hermokudoksen lipideissä (cerebrosidit, sulfatidit), erytrosyyteissä, mutta adrenoleukodystrofiaa niiden sisältö voi kasvaa tuhat kertaa. Normaalit kolesteroliesterit korvataan epänormaaleilla, joiden ketjun pituus on 24-30 tai enemmän hiiliatomia. Kun niiden pitoisuus hermokuitujen kuoressa saavuttaa 10%, myeliini on epävakaa ja tuhoutunut.

Asyyli-CoA: sta peräisin olevien rasvahappojen kertyminen häiritsee solukalvojen fysikaalis-kemiallisia ominaisuuksia: mitokondrioiden läpäisevyys kasvaa ja sytosolisen kalsiumin pitoisuus kasvaa. Tämä puolestaan ​​johtaa lisämunuaisen neuroendokriinisen kudoksen atrofiaan. Demyelinaation tärkeä mekanismi on neuroglialirakenteiden aktivointi, sytokiinien sisältävien tulehdusprosessien stimulointi (tuumorinekroositekijä).

Histologiset muutokset adrenoleukodistofiyan aivoversioissa, joille on tunnusomaista myeliinin, perivaskulaarisen lymfosyyttisen makrofagin tunkeutumisen voimakas väheneminen. Pohjimmiltaan demyelinointiprosessi alkaa korpukutsulla, siirtymällä asteittain niskakalvon-parietaalisten alueiden valkoiseen aineeseen. Harvoin havaittiin etupoikkojen, pyramidiradan, osallistumista.

luokitus

Adrenoleukodystofiaa leimaa selvä fenotyyppinen polymorfismi, joka johtuu epänormaalin geenin penetraation ja ekspressiivisuuden eroista. Kun otetaan huomioon debyytin aika, tärkeimmät ilmenemismuodot, oireiden lisääntymisaste nykyaikaisessa neurotieteessä on useita taudin muotoja:

  • Cerebral. Oireiden joukossa vallitsevat neurologiset häiriöt. Taudin alkamisen iän perusteella he emittävät lapsellisia, nuoria, aikuisia muotoja. Ensimmäinen on yleisempi (48%).
  • Adrenomieloneyropatiya. Yleisin vaihtoehto aikuisille potilaille (26% tapauksista). Sille on tunnusomaista kortikoidin vajaatoiminnan ja selkärangan häiriöiden yhdistelmä.
  • Eristetty lisämunuaisen vajaatoiminta. Yleensä etenee hermostoa vahingoittamatta. Adrenoleukodystofian yleisessä rakenteessa kymmenesosa on varattu eristetylle hypokortismille.
  • Oireettomia. Ilman kliinistä ilmentymistä se ilmenee vain biokemiallisena puutteena CIDFA-molekyylien halkaisussa. Yleensä löytyy potilaiden sukulaisista, mutta sitä voidaan pitää prekliinisenä vaiheena.
  • Oireinen heterosygoottisissa kantajissa. Mutanttigeenin määräävän ja recessivisen alleelin samanaikaista esiintymistä genotyypissä liittyy keski-ikäisten naisten sairaus. Sen osuus on alle 1%.
  • Epätyypillinen. Oireita ovat aivojen häiriöt — eristetty tai yhdistettynä lisämunuaisen vajaatoimintaan. Se on erittäin harvinaista.
LUETTU:  Emali hypoplasia

Adrenoleukodystrofian oireet

Patologian kliininen kuva on hyvin vaihteleva, joka määräytyy spesifisen fenotyyppisen variantin mukaan. Kliinikot kohtaavat useimmiten aivojen muodon, adrenomyeloneuropatian, yksittäisen lisämunuaisen vajaatoiminnan merkkejä.

Aivojen muoto

Kaikille aivojen adrenoleukodystrofian lajikkeille on tyypillistä nopea eteneminen. Lasten muodon ilmentymisen huippu on 5–10-vuotiaana. Useimmilla potilailla neuropsykiatriset häiriöt edeltävät lisämunuaisen vajaatoiminnan merkkejä. Havainnolliset käyttäytymisen häiriöt, ajattelu, moottorin pallo. Lapset tulevat hyperaktiivisiksi tai autistisiksi, toisinaan osoittavat aggressiota. Huomiota ei ole, progressiivinen dementia, häiriintynyt kävely.

Adrenoleukodystrofian oireissa on harvemmin visuaalisia oireita (hemianopsia, agnosia, akuutti näköhäviö), kuulohäiriöitä ja kouristavaa oireyhtymää. Hypokortikoidia ilmentää ihon pigmentti, lihasheikkous, toistuva pahoinvointi ja oksentelu. Patologisen prosessin etenemiseen liittyy spastinen tetrapareesi, sokeus ja kuurous, ja lääkehoitoon kestäviä kouristuksia esiintyy. Kuolema tapahtuu vuoden ja 15 vuoden välisenä aikana sairauden alkamisesta.

Nuorten adrenoleukodystrofia ilmenee 10–21-vuotiaana. Oireiden yhteydessä se muistuttaa lapsen muotoa. Aikuisilla 30-50-vuotiailla patologia alkaa skitsofrenisen kaltaisesta oireyhtymästä, jossa on lisääntyvä dementia. Aivojen oireet ovat dysfagia, näköhäiriöt (skotomit). Patologia voi kehittyä nopeasti, mutta niin kutsutut krooniset variantit kuvataan myös silloin, kun prosessi keskeytetään monta vuotta, ja remissioiden jälkeen on äkillinen heikkeneminen ja neurologisen alijäämän kasvu.

Adrenomieloneyropatiya

Sairaus alkaa laajalla ikäryhmällä — 12 — 50 vuotta (useimmiten toisen ja neljännen vuosikymmenen välillä). Monissa tapauksissa kroonisen hypokortismin oireet ovat ennen neurologisia häiriöitä tai niiden mukana. Joskus ensimmäinen merkki, joka ilmenee kauan ennen kuin koko kliininen kuva on kehittynyt (varhaislapsuudessa), on ihon eristyksellinen hyperpigmentaatio.

Alkuperäisiä neurologisia merkkejä edustaa myelopatia, jossa on vähentynyt syvä herkkyys, alempi paraparesis. Tällaisen adrenoleukodystrofian kehittymistä ilmentää tetrapareesi, jossa on lantion elinten toimintahäiriöitä (virtsaaminen, ulostuminen, erektio). Liity ajan myötä mielenterveyshäiriöihin (masennus), hypogonadismiin, hiustenlähtöön. Patologiseen tilaan on tunnusomaista hidas kurssi, mutta se etenee jatkuvasti.

Eristetty lisämunuaisen vajaatoiminta

Lisämunuaisen kuoren vaurio esiintyy ensin glukokortikoidilla ja sitten mineralokortikoidin vajaatoiminnalla, jolloin se debytoidaan eri aikoina alkaen kahdesta iästä. Yleisimpiä oireita ovat ruokahaluttomuus, lihasheikkous ja oksentelu. Potilaat menettävät painonsa, kärsivät vatsakipu, hypotensio. Ihon hyperpigmentointia ei aina tapahdu. Neurologiset tutkimukset osoittavat tärinän herkkyyden, hyperrefleksian, henkisten häiriöiden vähenemisen useiden vuosien jälkeen.

LUETTU:  Keskimmäisen korvan polyypinä

Oireinen adrenoleukodystrofia

Joillakin naisilla harjoittajilla on neurologisia oireita ilman samanaikaisia ​​hormonaalisia muutoksia. Tauti alkaa myöhemmin kuin selkäydinvaurioilla — 50–60 vuotta. Vaikeissa tapauksissa oireet ovat samanlaisia ​​kuin aivojen muoto, kohtalaiset loukkaukset muistuttavat adrenomyeloneuropatiaa. Tunnetut ataksiat, kohtalainen spastinen paraparesis ja alaraajojen kipu, lantion elinten toimintahäiriö havaitaan useimmiten. Lisämunuaisen kuoren epäonnistuminen on harvinaista.

komplikaatioita

Aivojen muotojen ja adrenomyeliopatian etenemiseen liittyy voimakas vammainen neurologinen alijäämä. Hypokortismin vaarallinen komplikaatio on akuutti dekompensointi, johon liittyy addisiinikriisin kehittyminen, joka ilmenee dehydraatiosta, kardiovaskulaarisesta ja munuaisten vajaatoiminnasta. Nopeasti etenevät variantit ilman aktiivista korjausta johtavat koomaan ja kuolemaan.

diagnostiikka

Tauti on mahdollista ottaa huolellisesti arvioimalla anamneettista tietoa (perhetapauksia, ilmenemisaikaa, kurssin luonnetta), kliinisiä tietoja. Adrenoleukodystrofian etiopatogeneettiset ominaisuudet on kuitenkin luotu kattavalla laboratorio- ja instrumentaalisella tutkimuksella. Diagnostinen ohjelma sisältää seuraavat menetelmät:

  • Biokemialliset verikokeet. ODPA-docosanin (C22), tetrakosaanin (C24), heksakosaanin (C26) plasman tai solujen (erytrosyytit, leukosyytit, ihon fibroblastit) ja niiden suhteiden havaitseminen massaspektrometrialla katsotaan menetelmäksi varhaiselle diagnoosille (seulonta). Muiden biokemiallisten indikaattoreiden joukossa on tutkittava kortisolin, ACTH: n ja elektrolyyttien tasoja.
  • Molekyyligeneettiset testit. Geenimutaatioiden tunnistaminen käyttäen suoraa sekvensointia. Patologialle on tunnusomaista ainutlaatuisten mutaatioiden korkea taajuus (luku, lukukehyksen siirtyminen). Molekyyligeneettisen tutkimuksen tulosten korrelaatiota taudin vakavuuteen ei voida määrittää.
  • Tomografia CNS. Yksittäisillä, joilla on aivomuodot, MRI paljastaa symmetrisen signaalin voimakkuuden vähenemisen korpukutsu- ja kortikosterinaalisen alueen alueilla siirtymällä niskakalvon-parietaalivyöhykkeelle. Adrenoleukodystrofian etenemiseen liittyy kontrastiaineen kerääntyminen demyelinaation keskipisteisiin. CT-skannauksessa havaitaan valkoisen sylinterin voimakkuuden, kalkkeutumisten väheneminen.
  • EFI. Potilailla, joilla on adrenomyeliuropatia, voidaan suorittaa elektroneuromografia, joka paljastaa moottorin ja aistien vasteen amplitudin vähenemisen. Pulssin nopeuden hidastuminen tallennetaan varren aiheuttamien potentiaalien (visuaalinen, kuulo, somatosensoiva) analyysiin.

Erottaa taudin neurologi monissa olosuhteissa. Aivojen häiriöt edellyttävät muiden leukodystrofioiden, multippeliskleroosin, subakuutin sklerosoivan enkefaliitin poissulkemista. Adrenomyeloneuropatiaa tulisi erottaa amyotrofisesta lateraaliskleroosista, köysirauhasen myosoosista, selkärangan kasvaimista. Eristetyn hypokortismin erottaminen on välttämätöntä Addisonin taudin, Allgrove-oireyhtymän kanssa.

Adrenoleukodystrofian hoito

Konservatiivinen hoito

Kohtuullisen patogeenisen hoidon valinta on akuutti ongelma, jota lääkäri kohtaa tietyn potilaan hoidossa. Koska taudin diagnosointi on mahdollista jo ennen kliinisten oireiden kehittymistä, presimptomaattinen korjaus on erityisen tärkeää. Adrenoleukodystrofian hoidon aikana liittyy konservatiivisia menetelmiä:

  • Ruokavaliohoito. LDCG: n tason normalisoimiseksi veren suositellaan noudattavan vähärasvaisen ruokavalion käyttöä, käytä Lorenzo-öljyä. Jälkimmäinen on öljyhappojen ja erukahappojen triglyseridien seos suhteessa 4: 1. Ruokavaliohoito on osoittanut tehokkuutta vain taudin prekliinisessä vaiheessa.
  • Lääkehoito. Hypokortismin tapauksissa on yksiselitteisesti osoitettu korvaushoito glukokortikoidien ja mineralokortikoidin kanssa, mutta nämä lääkkeet eivät vaikuta patologiseen prosessiin keskushermostoon. Myelopatian oireinen hoito suoritetaan käyttämällä neurometabolisia aineita, lihasrelaksantteja, vitamiineja.
  • Luuydinsiirto. Adrenoleukodystrofian varhaisvaiheessa lapsuudessa ja nuoruusiässä hematopoieettisten kantasolujen allogeeninen elinsiirto voi lopettaa demyelinaation etenemisen, joka on tunnustettu tärkeimmäksi hoitomenetelmäksi. Menettelyn tehokkuus selittyy neurogliaa uudistamalla DLNA: n jakamalla perivaskulaariset makrofagit.
  • Fyysinen kuntoutus. Fysikaalisten vaikutusten menetelmiä (akupunktio, transversaalinen mikropolarisaatio) voidaan suositella adrenomyeloneuropatiaa sairastaville miehille. Niitä täydentävät hieronta, lääketieteellinen voimistelu.
LUETTU:  Ientulehdus lapsilla

Kokeellinen hoito

Heikosta menestyksestä huolimatta tauti on huonosti hoidettavissa. Mutta molekyyligeneettisen alan tutkijoiden lisääntyvä aktiivisuus ja adrenoleukodystrofian patogeneesin parempi ymmärtäminen tukevat pyrkimyksiä kehittää uusia tehokkaita korjausmenetelmiä. Niistä seuraavat erityistä huomiota ansaitsevat:

  • Muuntogeenisten solujen siirto. Geeniterapiaa pidetään patogeenisen korjauksen lupaavimpana suuntauksena. Se sisältää autologisten hematopoieettisten kantasolujen injektion, jossa viallinen geeni regeneroitui lentiviruksen (Lenti-D-valmisteen) avulla. Tutkimukset osoittavat, että tämä mahdollistaa vakauttamisen 88%: lla potilaista.
  • Parannettu geenien ilmentyminen. Farmakologinen geenikorjaus valitaan vaihtoehtoiseksi hoitostrategiaksi. Stimuloimalla ALDRP-proteiinin synteesiä (66%: lla identtinen mutantin kanssa) voidaan kompensoida peroksisomaalisen kuljettajan puute fibroblastipopulaatiossa.
  • Immunoterapia. Demyelinaation vakavuuden uskotaan korreloivan tuntemattomien immuunimekanismien välittämän tulehdusreaktion kanssa. Tämän vuoksi y-interferonin, immunoglobuliinien, immunosuppressiivien (syklofosfamidi, syklosporiini) käyttöä pidetään hoitovaihtoehtona. Mutta niiden tehokkuutta ei ole vielä vahvistettu.
  • Lipidiä alentavat lääkkeet. Kolesterolia vähentävät lääkkeet voivat normalisoida pitkäketjuisten molekyylien pitoisuutta fibroblasteissa. Lovastatiinin käyttö on lupaavaa, ja sen tehokkuustutkimukset ovat edelleen kesken. Lääkettä käydään kliinisissä tutkimuksissa, jotka ovat jo osoittaneet kykynsä vähentää UDT: iden pitoisuutta aivoissa, lisämunuaisissa ja hiirien veressä, joilta puuttuu ABCD1-geeni.

Ennuste ja ennaltaehkäisy

Pitkäaikainen ennuste X-sidoksesta johtuvalle adrenoleukodystrofialle riippuu spesifisestä fenotyypistä. Lapsilla aivojen muoto on erityisen vakava, nopeasti etenevä kurssi, jonka viiden vuoden eloonjäämisaste on 59%, monet kuolevat muutaman vuoden kuluttua sairauden alkamisesta. Muut muodot eivät saa vaikuttaa elinajanodotukseen, mutta heikentää sen laatua vammaisuuden vuoksi. Kun otetaan huomioon suuri polymorfismi, myös yhden perheen jäsenet, ennuste voi vaihdella merkittävästi.

Ensisijaiset ennaltaehkäisytoimenpiteet adrenoleukodystrofialle viittaavat lääketieteelliseen ja geneettiseen neuvontaan todennäköisillä kantajilla, synnytystä edeltävä diagnoosi (koorionvillan biopsia, amnionin nesteen analyysi). Biokemiallisten muutosten varhainen havaitseminen veressä on tärkeää diagnoosin vahvistamiseksi prekliinisissä vaiheissa. Yhdessä aktiivisen patogeneettisen hoidon kanssa tämä auttaa välttämään etenemistä, mikä vähentää vamman riskiä.

Kirjallisuus
1. Liittoutuneet kliiniset ohjeet X-sidoksisen adrenoleukodystrofian diagnosoimiseksi ja hoitamiseksi. — 2013.2. Adrenoleukodystrofia yhdessä adrenomyelonuropatian kanssa ja potilaan hoito suun kautta otetulla Lorenzo-öljyllä / Evtushenkon S., Evtushenko I.S. // International Neurological Journal. — 2012. — №5.3. X-kytketty adrenoleukodystrofia: kliininen, biokemiallinen ja molekyyligeneettinen analyysi: Väitöskirjan tiivistelmä / Lomonosova EZ-2006.4. X-kytketty adrenoleukodystrofia: joitakin tietoja taudista / Eremina EP // Buryat State Universityn tiedote. — 2015.

Koodi ICD-10
E71.3

Päivitetty 25/02/2019
lisää

Jatkamalla sivuston käyttöä sitoudut käyttämään evästeitä. lisätietoja

The cookie settings on this website are set to "allow cookies" to give you the best browsing experience possible. If you continue to use this website without changing your cookie settings or you click "Accept" below then you are consenting to this.

Close